Нобелевский лауреат рассказал, как из обычных клеток возникает рак

© Depositphotos / animaxx3dБелок, кодируемый геном RAS (справа), участвует в делении клеток. Впервые его обнаружили как онкоген — мутантный вариант гена, провоцирующий опухольНобелевский лауреат рассказал, как из обычных клеток возникает рак

Татьяна Пичугина. Отдельные участки ДНК человека, спонтанно мутируя или будучи зараженными вирусом, начинают производить необычные белки, заставляющие клетки неконтролируемо делиться и образовывать злокачественную опухоль. Об этих участках, называемых онкогенами, рассказал на прошедшем в МГУ фестивале NAUKA 0+ один из авторов этого открытия Харольд Вармус, нобелевский лауреат по физиологии и медицине, профессор Корнелльского университета и Нью-Йоркского геномного центра «Гены и рак».

Птичий вирус и человеческий рак

В 1910 году сотрудник Института Рокфеллера Пейтон Раус провел изящный опыт, чтобы установить природу раковой опухоли — саркомы у домашней курицы. Он взял больные ткани из мышц груди птицы, измельчил, смешал с песком и пропустил через очень мелкий фильтр, задерживающий все, кроме микроорганизмов. Затем ввел фильтрат здоровому цыпленку от другой родительской линии, и у него развилась саркома.

Научная группа из Имперского колледжа в Японии выполнила похожие эксперименты независимо от Рауса, еще одно подтверждение пришло из Копенгагена, где ученые вызвали у кур лейкемию. Стало ясно, что рак может быть запущен вирусом, позже его так и назвали: вирус саркомы Рауса (RSV).

Однако в то время на эксперименты не обратили особого внимания, поскольку считалось, что вирус не способен вызвать рак у человека, а птичий рак изучать бесполезно. Примерно тогда же высказали гипотезу о генах как носителях наследственной информации. Но то, что они есть и у вирусов, поняли спустя три десятка лет. И вспомнили об опытах Рауса.

Опухоли инфекционной природы обнаружили у кроликов, мышей, кошек, приматов. Первый вирус, связанный с человеческим раком, нашли в 1960-х, — это вирус Эпштейна — Барр (герпеса).

© Иллюстрация РИА НовостиОпыт Пейтона Рауса с тканями саркомы кур показал, что этот вид рака провоцируется вирусомНобелевский лауреат рассказал, как из обычных клеток возникает рак

Открытый Раусом RSV принадлежит к классу ретровирусов, чей генетический аппарат упакован в виде РНК. К ним относится много человеческих инфекций, в том числе ВИЧ. В 1957 году американские ученые Хауард Темин и Гарри Рубин установили, что RSV заставляет обычную клетку живого организма менять поведение.

Взяв ткани эмбриона птицы, они вырастили из них культуру в чашке Петри, капнули туда вирус саркомы Рауса и наблюдали, как здоровые клетки превращались в раковые — бесконтрольно делились и формировали опухоль. Любопытно, что новообращенные клетки сохраняли злокачественную природу. Достаточно было одной частицы вируса, чтобы полностью изменить зараженную клетку.

В 1970 году Стивен Мартин из Университета Калифорнии (Беркли, США) вывел мутантный штамм RSV, который «портил» нормальные клетки при температуре 35 градусов Цельсия. При более высоком нагреве рак останавливался, а при 41 градусе больные клетки приходили в норму. Это означало, что в геноме вируса есть участок, только трансформировавший клетку-хозяйку, а гена, запускающего воспроизводство вирусных частиц, не было. Так открыли первый онкоген и соответствующий ему ген, позднее названный sarc.

Онкоген — это обычный участок ДНК, который выполняет важные функции в клетке, но при стечении обстоятельств (до конца еще не ясных) «сходит с ума» и вызывает рак. Эти потенциально вредоносные гены есть у всех живых организмов и вирусов. От «оригиналов» они отличаются одной мутацией: отсутствием или заменой одного аминокислотного остатка, нарушением последовательности на одну букву.

Геном большинства естественных штаммов RSV содержит и онкогены, и гены, запускающие воспроизводство вируса. В этом его уникальность. Когда же вирус попадает в организм птицы и принимается трансформировать зараженные клетки в раковые, его способность к репликации подавляется. Все другие ретровирусы, несущие в геноме онкоген, — дефектны: у них изначально отсутствуют гены репликации. Вероятно, воспроизводство — эволюционно менее значимая функция, чем переделка живых зараженных клеток в раковые.

Вирус ворует полезные гены

В 1961 году студент Гарварда Харольд Вармус, изучавший английскую литературу, приехал в Москву с другом. Это было время, когда немного ослаб железный занавес, наступила оттепель. Друзей разместили в кампусе МГУ, где тогда проходил Пятый Международный биохимический конгресс.

Они пришли на лекцию американского ученого Маршалла Ниренберга о расшифровке генетического кода и синтезе белков. Перспективы, открывающиеся в биологии, настолько увлекли Вармуса, что, вернувшись в Соединенные Штаты, он поступил в Медицинскую школу Колумбийского университета и впоследствии занялся генетикой рака.

Вармус с коллегами решили проверить гипотезы о природе вирусных онкогенов, поэтому они экспериментировали с геном sarc. В норме он отвечает за синтез белкового фермента (тирозинкиназы), управляющего ростом клеток эмбриона птиц и других позвоночных.

Его мутированный вариант (онкоген) был обнаружен в вирусе саркомы Рауса и получил название v-src. Попав в организм животного, он так же, как обычный ген sarc, вырабатывает тирозинкиназу, но теперь она запускает рост опухоли.

Постепенно Вармус пришел к идее о том, что у вирусных онкогенов есть родительские гены в ДНК животных. Когда вирус заражает клетку, он встраивает в свой геном немного измененную часть ее ДНК. Так был обнаружен клеточный вариант гена sarc — c-src. Именно он играет роль онкогена для живого организма.

© Иллюстрация РИА НовостиОнкогены происходят из обычных участков ДНК (их называют протоонкогенами) путем небольшой мутации. Разница в один нуклеотид может превратить ген в онкогенНобелевский лауреат рассказал, как из обычных клеток возникает рак

Из двадцати тысяч генов в ДНК человека — несколько сотен потенциальные или уже доказанные онкогены.

Sarc — один из самых часто мутирующих генов у позвоночных, включая человека, как и MYC, RAS, ERBB, ABL. В норме они выполняют обычные функции: отвечают за синтез белков или управляют разными молекулами в клетке. Но в какой-то момент проявляют свою патогенную природу и запускают рост злокачественных новообразований: некоторых видов лейкемий, нейробластомы, глиобластомы, лимфомы b-клеток, меланомы, рака поджелудочной железы.

Осталось выяснить, почему тирозинкиназа, закодированная онкогеном v-scr, заставляет клетки превращаться в раковые. К 1980 году Вармус и его коллеги нашли ответ на этот вопрос. Они выяснили, что канцерогенным этот фермент становится из-за разницы всего в несколько нуклеотидов. Причем, чтобы он начал свою разрушительную деятельность, достаточно небольшого его количества — гораздо меньше, чем нормального фермента для выполнения своих обычных функций в клетке.

Далее Вармус и другие научные группы, подключившиеся к исследованиям, обнаружили, что такой же, как у млекопитающих, онкоген c-scr есть в раковых клетках беспозвоночных животных — насекомых, червей, губок. Получается, что он выжил в естественном отборе и сохранился до наших дней у большого числа видов.

Когда механизм действия онкогенов и синтезированных ими белков стал понятен, появилась идея блокировать их препаратами, чтобы остановить рак. В конце 1990-х разработали вещества, которые избирательно влияют на раковые клетки и нейтрализуют тирозинкиназу.

Первым клинические испытания прошел иматиниб. Он направлен против фермента, вырабатываемого онкогеном c-ABL, расположенным на девятой хромосоме у человека и связанным с лейкемией. Сейчас его используют в таргетной терапии. Больные принимают лекарство в виде таблеток, побочных эффектов у него мало. Раньше после постановки диагноза пациенты с этим видом рака погибали в среднем через пять лет, теперь у них нормальная продолжительность жизни — при условии постоянного лечения.

Препараты похожего действия разработаны для некоторых видов рака груди, легких, меланомы. Одновременно выяснилось, что они эффективны против опухолей, которые развили резистентность к первичной терапии.

Есть еще другая группа таргетных препаратов, которая не блокирует, а изменяет канцерогенный фермент так, что его распознает иммунная система. Это служит сигналом для уничтожения раковых клеток силами организма.

Борьба науки с раком длится уже столетие. Сейчас успешно лечат многие виды опухолей, раньше считавшиеся безнадежными, в том числе благодаря открытию онкогенов. Неслучайно Раус, Ниренберг, Темин, Вармус были удостоены в разные годы Нобелевских премий. До окончательной победы еще далеко, однако полная расшифровка генома человека и удешевление методов секвенирования дают надежду на открытие новой эры в исследовании генетики рака.

Источник: ria.ru

Похожие статьи

НАПИСАТЬ КОММЕНТАРИЙ

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены (обязательно)